Романист, новеллист, представитель критического реализма в США. Льюис тяготел к соединению детализированного описания с резкими сатирическими приемами. Его романы посвящены описанию жизни «средних американцев». Эти романы показывают мещанскую ограниченность «стопроцентных американцев», повинных, по мнению автора, во всем, что творится в Штатах. Эта тема начинает звучать в романе «Главная улица» (1920) и находит свое продолжение в «Бэббите» (1922), «Элмер Гантри» (1927) и др.
Льюис изображает и борцов против социальной несправедливости, но эти борцы, как правило, бунтари-индивидуалисты или творческие личности. Сила реализма Льюиса в обличении коррупционного мира США, трусливых и подлых обывателей, злобных священников. Писатель борется со стандартизацией человека, защищает идеи гуманизма. Фашистская диктатура, утвердившаяся в некоторых странах Европы, заставляет его создать роман «У нас это невозможно» (1935), в котором С. Льюис предупреждает своих соотечественников об опасности фашизма, грозящей их стране не только из-за океана, но зреющей в недрах американского образа жизни. Антифашистские мотивы пронизывают роман «Кингсблад, потомок королей» (1947). Творчество писателя получило широкое признание на его родине и за рубежом. В 1930 г. ему была присуждена Нобелевская премия.
Новелла «Мистер и миссис Ромео» посвящена разоблачению американских обывателей. В ней прослеживается характерное для Льюиса стремление сорвать маску с «маленьких людей, приносящих большое зло». В новелле реалистически точно воспроизведена духовная атмосфера провинциального американского городка, незащищенность и хрупкость подлинной человечности, приносимой в жертву американскому образу жизни.